Neurotransmiteri

Generalni koncept

    Termin neurotransmiter odnosi se na grupu supstanci sa raznolikom hemijskom strukturom, ali sa zajedničkom funkcijom da služe sinaptičkom prenosu.

    Osnovna funkcija i karakteristika neurotransmitera je da ga presinaptički neuron oslobađa u sinaptičku pukotinu (rascep) i utiče na stanje postsinaptičkog neurona. Za razliku od hormona, neurotransmiteri se nikada ne oslobađaju u krvotok (da bi delovali kao neurotransmiteri), već je umesto toga njihov ciljni neuron u kontaktu ili vrlo blizu neurona koji sekretira. Iako su njihovi direktni efekti kratkotrajni i traju od milisekundi do minuta, mogu dovesti do dugotrajnih promena u postsinaptičkom neuronu.

    Iako je važna karakteristika neurotransmitera da su njihovi efekti prolazni, traju od milisekundi do minuta, delovanje neurotransmitera može rezultirati dugotrajnim promenama u ciljnim stanicama koje traju satima ili danima. U principu, neurotransmisija ima trenutni i kratkotrajni učinak na postsinaptički neuron. Druga vrsta efekta naziva se neuromodulacija i tiče se dugoročnih efekata.

Definicija neurotransmitera

    Moderna definicija neurotransmitera zahteva da budu ispunjena sledeća četiri kriterijuma:

1. Sintetiše se u presinaptičkom neuronu.

2. Nalazi se u presinaptičkom terminalu (čuva se u vezikulama)* i oslobađa se u količinama dovoljnim da izvrši specifično dejstvo na postsinaptički neuron.

3. Kada se primenjuje egzogeno**, tačno oponaša dejstvo endogeno oslobođenog transmitera.

4. Postoji specifičan mehanizam za njegovo uklanjanje sa mesta delovanja u sinaptičkom pukotinu.

* U staničnoj biologiji vezikula je relativno mala unutarstanična, membranom-ovijena vrećica koja pohranjuje ili prenosi tvari.

**  egzogeno - činjenica radnje ili predmeta koji potiču izvana

    Svi neurotransmiteri se sintetišu u telu ćelije i zatim se skladište u oblastima koje se nazivaju sinaptičke vezikule, a koje se nalaze u presinaptičkom terminalu (slika 5.2). Svaka vezikula sadrži nekoliko hiljada molekula jednog specifičnog neurotransmitera.

Sinaptičke vezikule koje sadrže molekule ili neurotransmitere

    Sinaptičke vezikule imaju tendenciju da se grupišu u delovima membrane koji su specijalizovani za oslobađanje neurotransmitera i nazivaju se aktivnim zonama.

    Važno je napomenuti da se skladištenje i potom oslobađanje neurotransmitera vrši u standardizovanim i fiksnim količinama (kvantima) koje su specifične za svaki neurotransmiter i odgovaraju broju od nekoliko hiljada molekula. Nakon toga, svaka vezikula omogućava skladištenje samo jednog kvanta specifičnog neurotransmitera i oslobađa ceo sadržaj u sinaptički rascep tokom egzocitoze*. Jedini izuzetak koji je do sada identifikovan od kvantnog načina oslobađanja neurotransmitera je retina. Svaki akcioni potencijal u mozgu oslobađa samo 1–10 kvanta u poređenju sa prosekom od 150 kvanta koji se oslobađa u neuromuskularnoj sinapsi. Svaki kvant oslobođen proizvodi postsinaptički potencijal fiksne veličine, nazvan kvantni sinaptički potencijal

* Unošenje i izlučivanje velikih molekula obavlja se aktivnim učešćem membrane pri čemu ona obrazuje vezikule, a procesi se nazivaju endocitoza i egzocitoza.

    Oslobađanje neurotransmitera u sinaptičku pukotinu prati složenu kaskadu događaja, ali glavnu ulogu igra Ca2+, koji tokom pražnjenja presinaptičkog akcionog potencijala ulazi u presinaptički terminal kroz naponski kontrolisane Ca2+ kanale koji se nalaze u aktivnoj zoni. Ovo naglo povećanje koncentracije intracelularnog Ca2+ uzrokuje spajanje vezikula* sa ćelijskom membranom.

*U staničnoj biologiji vezikula je relativno mala unutarstanična, membranom-ovijena vrećica koja pohranjuje ili prenosi tvari.

    Na ovaj način, proces koji se naziva egzocitoza omogućava oslobađanje molekula neurotransmitera u sinaptičku pukotinu. Nakon egzocitoze, membrana vezikula koja se spojila sa ćelijskom membranom se brzo vraća i reciklira tako da se njen materijal koristi za stvaranje novih sinaptičkih vezikula.

    Nakon što se oslobode u sinaptički rascep, molekuli neurotransmitera vezuju se za svoje specifične receptore koji se nalaze na membrani postsinaptičkog neurona. Ovo aktivira ove receptore i izaziva kaskadu procesa unutar postsinaptičkog neurona. Svi ovi koraci zahtevaju vreme, koje varira od 0,3 ms do nekoliko milisekundi ili čak duže, i zato hemijske sinapse nisu tako brze kao električne sinapse. Međutim, hemijski prenos ima važnu osobinu pojačanja, jer mali presinaptički električni impuls može rezultirati oslobađanjem hiljada molekula neurotransmitera u sinaptičkom rascepu, što zauzvrat dovodi do aktivacije velikog broja postsinaptičkih receptora sa dubokim efektom čak i na veliki postsinaptički neuron. Takođe, delovanje neurotransmitera u postsinaptičkom neuronu zavisi od osobina postsinaptičkih receptora koji prepoznaju i vezuju određeni neurotransmiter, a ne od hemijskih osobina samog transmitera.

Klasifikacija neurotransmitera

Neurotransmiteri se mogu grubo svrstati u dve velike grupe:

1. Neurotransmiteri malih molekula ili biogeni amini

    Ovaj drugi termin je prilično neprecizan u hemijskim terminima, ali se već decenijama koristi za označavanje grupe neurotransmitera, uključujući kateholamine (dopamin, epinefrin i norepinefrin/noradrenalin), acetilholin i serotonin, a često i histamin koji je hemijski daleko od i kateholamina i indolamina.

    Kateholamini se sintetizuju iz esencijalne aminokiseline tirozin putem zajedničkog biosintetičkog puta. Tokom prvog koraka ovog puta, tirozin-hidroksilaza pretvara tirozin u L-dihidroksifenilalanin (L-DOPA).

    U sledećem koraku, L-DOPA se dekarboksiluje pomoću dekarboksilaze dajući dopamin i CO2. Zatim, u trećem koraku, dopamin β-hidroksilaza pretvara dopamin u norepinefrin.

    Serotonin (5-hidroksitriptamin ili 5-HT) se sintetiše iz esencijalne aminokiseline triptofana. Obe supstance su indoli sa aromatičnom strukturom. Histamin je prepoznat kao važan tokom inflamatornih reakcija u telu. Sintetiše se iz histidina putem dekarboksilacije.

    Acetilholin se sintetiše iz holina uz pomoć holin acetiltransferaze kao katalizatora i acetil-koenzima A kao ko-substrata.

2. Ekscitatorne Aminokiseline i Neuroaktivni Peptidi

    Ovo je heterogena grupa supstanci sa profilom neurotransmitera i uključuje molekule sa različitim biološkim dejstvom na ljudski organizam, hormone, itd.

    Sve vrste neurotransmitera i neuroaktivnih molekula mogu koegzistirati u istom neuronu. Kombinacija obično uključuje jedan od malih molekula transmitera i jedan ili više peptida izvedenih iz jedne vrste poliproteina

Mali molekuli neurotransmiteri

Acetilholin (Ach)

    Acetilholin (ACh) nije aminokiselina niti njen direktni derivat, ali je i dalje jedina niskomolekulske težine amina koja se smatra neurotransmiterom. Sintetiše se iz holina (koji potiče iz ishrane) u reakciji koja uključuje samo jedan korak, katalizovan holin-acetiltransferazom uz acetil-koenzim A (acetil-CoA) kao ko-substrat. Acetilholin se razgrađuje pomoću acetilholinesteraze (AChE) i butirilholinesteraze (BCHE).

    Ach je široko rasprostranjen u mozgu sisara i kod ljudi (donja slika Acetilholinski putevi u ljudskom mozgu.). On se proizvodi u telima ćelija neurona koja se uglavnom nalaze u Mejnerovom jedru (nucleus basalis magnocellularis). Prema literaturi, postoji osam regiona u kojima se nalaze tela ćelija holinergičnih neurona (Ch1–Ch8) . Grupa Ch1 se odnosi na one holinergične neurone koji se nalaze u medialnom septalnom jedru, Ch2 na one u jedru vertikalnog kraka dijagonalnog pojasa, Ch3 u lateralnom delu horizontalnog kraka jedra dijagonalnog pojasa, Ch4 u Mejnerovom jedru, Ch5 u pars compacta i pars dissipata jedra pedunkulopontina, Ch6 je centriran oko laterodorzalnog tegmentalnog jedra i širi se u centralnu sivu masu i medijalni longitudinalni fascikulus, Ch7 u medijalnoj habenuli, i Ch8 u parabigeminalnom jedru. Grupe Ch1 i Ch2 pružaju glavnu holinergičku inervaciju hipokampusa, Ch3 do njušnog bulbusa, Ch4 do hemisfernog korteksa i amigdale, Ch5 i Ch6 do talamusa, Ch7 do interpedunkularnog jezgra, i Ch8 do superiornog kolikulusa. Takođe postoje projekcije manjeg značaja iz Ch1–Ch4 i Ch8 do talamusa i iz Ch5–Ch6 do korteksa.

    Glavna funkcija holinergičkog* sistema je da učini neholinergičke neurone osetljivijim na druge ekscitatorne stimulanse. Postoji velik broj farmakoloških podataka koji sugerišu da centralni holinergički sistem igra važnu ulogu kako u sticanju tako i u izražavanju naučenih ponašanja, jer se čini da skopolamin i atropin imaju negativan efekat na ovakva ponašanja.

*Holinergici su lekovi koji stimulišu aktivnost parasimpatičkog dela autonomnog nervnog sistema. Parasimpatikus je deo autonomnog nervnog sistema odgovoran za "odmori i vari" funkcije, suprotno simpatikusu ("bori se ili beži"), usporava rad srca, snižava pritisak, podstiče varenje, lučenje pljuvačke, opušta mišiće i reguliše izlučivanje, osiguravajući vitalne funkcije u stanju mira i oporavka organizma, a glavna "autoput" mu je (živac lutalica). 

Serotonin (5-HT)

    Od ukupnog cirkulišućeg serotonina u telu, samo 1–2% se nalazi u mozgu (Cooper i Fornal 1995). Takođe se naziva 5-hidroksitriptamin (5-HT) (Marsden 1996), i to je indolamin* koji se može naći ne samo kod ljudi već i kod većine životinja, pa čak i u biljkama pošto je to jedan od filogenetski najstarijih neurotransmitera. Kod sisara, može se naći u trombocitima, mastocitima i kromafin ćelijama creva.

*„Indolamin“ (indolamin) se odnosi na klasu jedinjenja, poput serotonina i melatonina, izvedenih iz aminokiseline triptofan, koji su ključni neurotransmiteri i hormoni uključeni u raspoloženje, san i imuni odgovor; ključni enzim, indolamin 2,3-dioksigenaza (IDO), razgrađuje triptofan, regulišući imunitet, i važan je kod raka i upala.

    5-HT se sintetizuje u različitim tipovima ćelija, ali ne i u trombocitima. Ne prelazi krvno-moždanu barijeru, i stoga u mozgu postoji samo lokalno sintetizovani neurotransmiter u jezgru raphe moždanog stabla. U početku su ćelije jezgara raphe klasifikovane u grupe B9–B1 na osnovu njihove lokacije od rostralnog* ka kaudalnom delu, ali danas su klasifikovane u dve velike podgrupe: gornju, koja uključuje kaudalno linearno jezgro, medianu jezgro raphe i dorzalno jezgro raphe i ima više od polovine serotoninskih neurona, i donju, koja uključuje jezgro raphe obscurus (B2), jezgro raphe magnus (B3), jezgro raphe pallidus (B1 i B4), ventrolateralnu medulu (bočno paragangliocelularno jezgro i intermedijarna retikularna jezgra, B1/B3), i područje postrema (Donja slika, Serotonski putevi u ljudskom mozgu).

*rostralan ; definicija. koji u mozgu i leđnoj moždini s obzirom na uzdužnu os središnjega živčanog sustava označuje smještaj bliže prednjemu dijelu mozga.

    Sintetizuje se iz esencijalne aminokiseline triptofana (TRP; oba su indoli sa aromatičnom strukturom). Sintezu katalizuje enzim triptofan hidroksilaza, koji hidroksiluje TRP do 5-hidroksitriptofana (5-HTP). Aromatska l-aminokiselinska dekarboksilaza (AADC), zajedno sa piridoksal-5-fosfatom (vitamin B6) kao koenzimom, dekarboksiluje 5-HTP, čime dolazi do stvaranja 5-HT. U ovom procesu, korak koji ograničava brzinu je dostupnost 5-HTP, a za to je neophodna dostupnost TRP. TRP se prenosi kroz krvno-moždanu barijeru istim transporterom koji koriste druge aminokiseline (izoleucin, leucin, fenilalanin, tirozin i valin). Ovo se naziva transporter velikih neutralnih aminokiselina (LNAA), i TRP se takmiči sa drugim aminokiselinama za transport preko LNAA. Ovo je mehanizam iza testa brze deplecije triptofana (RTD), koji smanjuje sintezu i oslobađanje 5-HT u mozgu, privremenim smanjenjem ili čak eliminisanjem dostupnosti TRP-a. To se postiže izmenom ishrane koja uključuje davanje doze LNAA koja ne sadrži TRP.

    Serotonin se uglavnom katabolizuje* pomoću monoaminooksidaze-A (MAO-A) u 5-hidroksiindolacetaldehid, koji se potom pretvara u 5-hidroksiindoloctenu kiselinu (5-HIAA) pomoću aldehid dehidrogenaze ili u 5-hidroksitriptofol (5-HTOL) pomoću alkohol dehidrogenaze. 5-HIAA se može naći u cerebrospinalnoj tečnosti i u moždanom tkivu i predstavlja glavni metabolički proizvod 5-HT. Ostali putevi za katabolizam 5-HT uključuju N-acetilaciju pomoću serotonin-N-acetiltransferaze i 5-O-metilaciju pomoću hidroksiindol-O-metiltransferaze, što vodi sintezi melatonina.

*Katabolizam je proces u tijelu pri kojem se složene molekule razgrađuju u jednostavnije, oslobađajući pri tom energiju. 

    Serotonin igra ulogu u procesu senzorskih stimulanasa, regulaciji motoričke aktivnosti, motiva i nagrade, ponašanja pristupa i izbegavanja, kao i u regulaciji afekta.

 U ovom postu bloga radi boljeg shvatanja nekih pitanja predstavljeni su medicinski pojmovi. U vezi bilo kojih medicinskih problema obratite se medicinskom stručnjaku, podaci izneti u ovom postu su samo informativne prirode i prevod su nekih tekstova pronađenih na internetu. Obavezno pročitajte poglavlje bloga pod nazivom Upozorenje.